RNA m6A 修飾是近期炙手可熱的熱點(diǎn)研究方向之一。近日，一篇在線發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上的來(lái)自美國(guó)希望之城 Beckman 研究所陳建軍教授的綜述文章，系統(tǒng)回顧了目前編碼與非編碼 RNA 的 m6A 修飾研究進(jìn)展，以及在腫瘤中的作用。
m6A 修飾指的是 RNA 中 A 堿基的 6 位 N 元素上增加一個(gè)甲基 的修飾方式，是可逆的，也是目前 RNA 中研究清楚的。具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖：
圖片來(lái)源：cancer cell
RNA m6A 修飾早報(bào)道于 1974 年，目前已經(jīng)在大部分的生物中發(fā)現(xiàn)了 RNA 的 m6A 修飾。
2011 年，研究發(fā)現(xiàn) 高度保守的 FTO 酶是一種 m6A 修飾的去修飾酶，這讓人們意識(shí)到 RNA 的 m6A 修飾是一種可逆的修飾形式 。
2012 年，發(fā)現(xiàn)通過(guò) meRIP 在全轉(zhuǎn)錄組水平系統(tǒng)分析了細(xì)胞內(nèi)總 RNA 中 m6A 修飾的狀況。全轉(zhuǎn)錄組中 RNA 修飾的變化還催生了一個(gè)新型的生物學(xué)調(diào)控機(jī)制概念的形成——“表觀轉(zhuǎn)錄組”。
RNA m6A 修飾動(dòng)態(tài)可逆
RNA 的 m6A 修飾由修飾酶和去修飾酶動(dòng)態(tài)調(diào)控，這些酶被形象的稱(chēng)為“Writer”和“Eraser”。
m6A Writer 酶包括 METTL3/METTL14/WTAP 復(fù)合體以及其他幾個(gè)亞基。METTL3 是核心催化亞基，催化 SAM 的甲基轉(zhuǎn)移到 A 堿基的 N6 位點(diǎn)。METTL14 幫助穩(wěn)定 METTL3，也可識(shí)別組蛋白的 H3K36me3 修飾，調(diào)控修飾位點(diǎn)選擇。METTL16，ZCCHC4 和 METTL5 則在其他 RNA 分子類(lèi)型的 m6A 修飾中起作用。
RNA 的 m6A 修飾可以由 Eraser 酶催化去修飾。目前已報(bào)到的 m6A Eraser 酶包括 FTO 和 ALKBH5。其中 FTO 可以催化 m6A 或 m6Am 的去甲基化，ALKBH5 則更特異性的對(duì) m6A 修飾起作用。
m6A 修飾對(duì) RNA 的調(diào)控作用
m6A 修飾對(duì) RNA 的功能等各方面都有一定的調(diào)控作用，可以通過(guò)改變結(jié)合蛋白的差異參與包括可變剪切調(diào)控，RNA 出核，RNA 降解，mRNA 特殊翻譯機(jī)制等過(guò)程的調(diào)控。
m6A 修飾的識(shí)別蛋白“Reader”是介導(dǎo)這些功能機(jī)制的重要因素。這些 Reader 分布在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，可以介導(dǎo)不同的作用途徑。
長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 也有 m6A 修飾的一些報(bào)道，例如在 lncRNA 的蛋白互作機(jī)制，miRNA 的成熟，circRNA 的翻譯等過(guò)程。
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腫瘤中常見(jiàn) m6A 修飾相關(guān)酶的變化
大量研究顯示三種 m6A 修飾相關(guān)酶在多種人類(lèi)腫瘤中發(fā)生了一些微妙的變化，這些變化可以通過(guò)影響特定 RNA 分子或總體 RNA m6A 修飾水平，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，下圖匯總了常見(jiàn) m6A 修飾相關(guān)酶在腫瘤中的變化：
圖片來(lái)源：cancer cell
紅色表示類(lèi)癌基因的作用；綠色代表類(lèi)抑癌基因作用；黃色表示不同研究報(bào)道中情況有沖突。
腫瘤中 m6A 修飾異常的機(jī)制
除了 RNA m6A 修飾相關(guān)酶的一些變化，腫瘤中還存在其他的改變 RNA m6A 修飾的機(jī)制，包括由點(diǎn)突變導(dǎo)致的獲得或丟失特定 m6A 修飾的情況。
環(huán)境因素也可以通過(guò)改變 m6A 修飾狀態(tài)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，包括吸煙，病毒感染等致癌因素與 RNA m6A 修飾狀態(tài)有關(guān)。
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靶向 RNA m6A 修飾與腫瘤治療
MO-I-500 是一種 FTO 的特異性抑制劑，可以對(duì)三陰性乳腺癌有一定的抑制作用。甲氯芬那酸（MA）對(duì) FTO 酶也有一定的抑制作用，研究報(bào)道 MA 能夠抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖。這些 RNA m6A 修飾相關(guān)酶都顯示了作為潛在腫瘤治療靶點(diǎn)的可能性。
免疫治療是近期腫瘤治療的熱點(diǎn)，m6A 修飾也參與一些腫瘤免疫治療相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控，包括 PD-1，CXCR4 等等，靶向干預(yù)這些基因 RNA 的 m6A 修飾也可以在腫瘤免疫治療中開(kāi)辟新的思路。
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本文系統(tǒng)匯總了目前在腫瘤中編碼和非編碼 RNA 的 m6A 修飾研究主要進(jìn)展，感興趣的可以查閱原文哦。
總體而言 mRNA 中 m6A 修飾的研究相對(duì)充足一些，非編碼 RNA，包括 circRNA 的 m6A 修飾研究還有很多需要探索的問(wèn)題，是 circRNA 研究的一個(gè)重要機(jī)會(huì)！
[1] Huang, H. et al. m(6)A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer Cell. 2020.
