喜報！喜報！伯豪客戶又發(fā)表 lncRNA 高分文章了。近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature?Communications 上發(fā)表了新研究成果，詳細(xì)闡述了 GBM 患者對 TMZ 耐藥的作用機(jī)制。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中常見的原發(fā)性惡性腫瘤，預(yù)后差且易復(fù)發(fā)。替莫唑胺（TMZ）是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，但患者易對 TMZ 產(chǎn)生耐藥性。烷化化療是 TMZ 耐藥 GBM 治療的主要手段，O~6- 甲基鳥嘌呤 -DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）能夠有效去除鳥嘌呤 O6 位的烷化損傷并修復(fù) DNA 烷化劑或氯乙基化劑引起的 DNA 損傷，TMZ 耐藥 GBM 通常伴隨著 MGMT 的高表達(dá)，導(dǎo)致治療失敗，TMZ 耐藥 GBM 中 MGMT 的高表達(dá)機(jī)制尚不明確。lncRNA 作為非編碼調(diào)控 RNA 中的明星分子，參與癌癥的多種生物學(xué)過程，其是否參與 GBM 的 TMZ 耐性有待于進(jìn)一步研究。

研究人員首先利用 lncRNA 芯片對 TMZ 耐藥 GBM 細(xì)胞系和親代細(xì)胞系進(jìn)行 lncRNA 檢測，通過對顯著差異表達(dá) lncRNA 的逐步分析，鎖定研究對象 lnc-TALC，并確定 lnc-TALC 與 GBM 細(xì)胞的 TMZ 耐藥性密切相關(guān)。對 lnc-TALC 的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行生信分析，結(jié)果顯示 lnc-TALC 的啟動子區(qū)能夠與 FOXO3 相結(jié)合，轉(zhuǎn)染了的持續(xù)活性 FOXO3 能夠使 TMZ 耐藥 GBM 細(xì)胞的 lnc-TALC 表達(dá)量顯著下調(diào)。通過對 TCGA 數(shù)據(jù)庫中大量 GBM 樣本的分析顯示 TMZ 耐藥 GBM 細(xì)胞中 c -Met 和 p -Met 的水平普遍偏高。分別對 lnc-TALC 和 Met 進(jìn)行敲減 / 過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示原癌基因 Met 與 lnc-TALC 的表達(dá)正相關(guān)。緊接著研究人員嘗試著從 ceRNA 角度對 lnc-TALC 的作用機(jī)制作進(jìn)一步研究，通過預(yù)測及驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)確定 miR-20b-3p 參與了 lnc-TALC 介導(dǎo)的 TMZ 耐藥性。已知 MGMT 與 TMZ 耐藥相關(guān)，于是研究人員想要了解 lnc-TALC 是否與 MGMT 的表達(dá)相關(guān)，研究 ? 結(jié)果顯示 lnc-TALC/c-Met 能夠通過 Stat3/p300 復(fù)合物來介導(dǎo) MGMT 啟動子區(qū)組蛋白 H3K9/27/36 的乙酰化，從而增加 MGMT 的表達(dá)并修復(fù) TMZ 對腫瘤細(xì)胞的損傷，進(jìn)而引起 TMZ 耐藥性。體內(nèi)及臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí) lnc-TALC 參與 GBM 細(xì)胞的 TMZ 耐藥性。

該研究結(jié)果表明 lnc-TALC 可能是 GBM 患者 TMZ 耐藥的關(guān)鍵因子，有望為 GBM 的治療提供新的方向。

更多人工服務(wù)：