【標題】結(jié)腸癌骨髓靶向治療機制的單細胞分析

【平臺】10X

【期刊】Cell（IF=36.2）

【時間】2020-04-16

【摘要】單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq) 是鑒定腫瘤細胞多樣性的重要工具，但其在免疫調(diào)節(jié)療法機制的探索中的應(yīng)用并不多。研究者對結(jié)直腸癌患者的免疫和基質(zhì)細胞群體進行 scRNA-seq 分析，確定特異性巨噬細胞和經(jīng)典樹突狀細胞（cDC) 亞群是腫瘤微環(huán)境中細胞互作的關(guān)鍵介質(zhì)。在小鼠腫瘤中鑒定可比較的髓樣細胞群能夠描述其對髓樣靶向免疫治療的反應(yīng)。抗 CSF1R 治療優(yōu)先耗竭具有炎癥特征的巨噬細胞，但保留小鼠和人類表達促血管生成 / 腫瘤基因的巨噬細胞群。用 CD40 激動劑抗體治療可優(yōu)先激活 cDC 人群，增加 Bhlhe40+Th1 樣細胞和 CD8+ 記憶性 T 細胞。作者對人和小鼠的主要髓細胞亞群的綜合分析揭示了調(diào)節(jié)腫瘤免疫關(guān)鍵細胞的相互作用，并明確了目前正在進行臨床試驗的髓細胞靶向免疫療法的機制。

【標題】COPD 肺纖維化與炎癥的再生化生克隆

【期刊】Cell（IF=36.2）

【平臺】10X

【時間】2020.04.30

【摘要】慢性阻塞性肺病（COPD）是一種慢性支氣管炎、小氣道阻塞和肺氣腫的進展性疾病，是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因。雖然炎癥、纖維化、粘液高分泌和上皮化生損傷是本病的特征，但它們的起源和依賴關(guān)系仍不清楚。本文將單細胞克隆技術(shù)應(yīng)用于 COPD 患者和非 COPD 患者的肺組織。與對照肺不同，COPD 肺由正常的遠端氣道祖細胞支配，由三種不同的祖細胞浸潤，這些祖細胞在表觀遺傳學(xué)上表現(xiàn)為明顯的化生損傷。當移植到免疫缺陷小鼠身上時，這些變異克隆引起的病理變化類似于慢性阻塞性肺病的粘膜和鱗狀上皮化生、中性粒細胞炎癥和纖維化。

【標題】免疫治療細胞基因工程的聯(lián)合靶向敲除

【平臺】10X

【期刊】Cell (IF=36.2)

【時間】2020.04.30

【摘要】基因修飾免疫細胞的過繼轉(zhuǎn)移為腫瘤免疫治療提供了廣闊的前景。CRISPR 靶向基因敲除可以改善細胞治療，但需要更多的高通量方法來檢測哪些基因敲除能增強體內(nèi)原代細胞功能。作者開發(fā)了一種廣泛適用于條形碼和跟蹤大型非病毒 DNA 模板的定向整合技術(shù)，并將其應(yīng)用于在人類原代 T 細胞的聯(lián)合敲除篩選。將數(shù)十個獨特的條形碼模板整合到 T 細胞受體（TCR）基因座中，揭示了增強體內(nèi)外適應(yīng)性的基因結(jié)構(gòu)。作者進一步開發(fā)了聯(lián)合靶向敲除測序（PoKI-seq），結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組分析和聯(lián)合敲除篩選來檢測細胞豐度和細胞在體內(nèi)外的狀態(tài)。該平臺鑒定了一種新的轉(zhuǎn)化生長因子 b（TGF-b）R2-41BB 嵌合受體，可提高實體瘤的清除率。

【標題】迷走神經(jīng)傳入的遺傳控制清除揭示了氣道防御機制

【平臺】10X

【期刊】Cell (IF=36.2)

【時間】2020-04-16

【摘要】感覺神經(jīng)元啟動防御反射，確保氣道完整。喉神經(jīng)元的功能障礙是危及生命的，可導(dǎo)致肺吸入、吞咽困難和窒息，但相關(guān)的感覺通路仍不清楚。在這里，我們發(fā)現(xiàn)了罕見的喉神經(jīng)支配神經(jīng)元（約 100 個神經(jīng)元 / 老鼠）保護呼吸道免受攻擊。作者使用廣泛覆蓋迷走神經(jīng) / 舌咽感覺神經(jīng)元圖譜的遺傳工具來繪制、消融和控制特定的傳入群體。迷走神經(jīng) P2RY1 神經(jīng)元的光生激活引起相應(yīng)的氣道防御反應(yīng)：呼吸暫停、聲帶內(nèi)收、吞咽和呼氣反射。消除迷走神經(jīng) P2RY1 神經(jīng)元可消除對喉水和酸刺激的保護性反應(yīng)。上皮細胞是主要的氣道前哨細胞，通過 ATP 與二級 P2RY1 神經(jīng)元進行通訊。這些發(fā)現(xiàn)為研究氣道防御機制和迷走神經(jīng)對內(nèi)臟器官的感覺提供了一個通用的分子 / 基因路線圖。

【標題】皮膚有效修復(fù)離不開真皮脂肪細胞的脂解及向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化

【平臺】10X

【期刊】Cell Stem Cell (IF=21.5)

【時間】2020.04.15

【摘要】成熟脂肪細胞儲存脂肪酸，是組織基質(zhì)的一種常見成分。脂肪細胞在調(diào)節(jié)骨髓、皮膚、肌肉和乳腺生物學(xué)中的作用研究較多，但是脂肪細胞衍生的脂質(zhì)在組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和修復(fù)中的作用還不清楚。在此，作者發(fā)現(xiàn)了脂肪細胞脂解在調(diào)節(jié)皮膚損傷后炎癥和修復(fù)中的重要作用。遺傳小鼠研究表明真皮脂肪細胞在損傷后引發(fā)炎癥和促進隨后的修復(fù)是必要的。作者通過組織學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)體和基因?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)，皮膚損傷附近的脂肪細胞會引發(fā)巨噬細胞炎癥所必需的脂質(zhì)釋放。三苯氧胺誘導(dǎo)的成熟脂肪細胞遺傳譜系分析和單細胞 RNA 測序顯示，真皮脂肪細胞發(fā)生分化，在傷口內(nèi)產(chǎn)生肌成纖維細胞（生 -ECM）。因此，脂肪細胞參與修復(fù)的多個方面，其可能對炎癥性疾病有治療作用，也與衰老和糖尿病相關(guān)的傷口愈合不良有關(guān)。