微生物組與代謝組的數(shù)據(jù)整合方法按照是否基于已有知識可以分為統(tǒng)計學(xué)檢驗方法和知識驅(qū)動的整合分析方法。統(tǒng)計學(xué)檢驗方法采用單變量或多變量分析闡述不同組學(xué)層級所屬生物學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)性。單變量相關(guān)分析分析過程相對簡單，假陽性率高，需要多重校正檢驗以控制Ⅰ型錯誤率，因此并不適用于分析多組學(xué)數(shù)據(jù)。多變量相關(guān)分析可以考慮到復(fù)雜樣本中多個指標(biāo)的相關(guān)性，由于測序和質(zhì)譜測量之間的測量單位不同，這種方法不太適用于微生物與代謝物的相互作用。知識驅(qū)動的整合分析方法是將單一組學(xué)層級獲取的生物學(xué)指標(biāo)投射到已有數(shù)據(jù)庫中，以解釋各生物學(xué)指標(biāo)之間的相互聯(lián)系，該方法包括常用的構(gòu)建相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)、種子集框架和通過預(yù)測代謝更新率構(gòu)建代謝模型，從而將微生物群落與代謝物相關(guān)聯(lián)。

本片文章中將主要介紹伯豪現(xiàn)有的兩種微生物組與代謝組聯(lián)合分析方法——mmvec 和 MIMOSA 2。mmvec 主要考慮到微生物與代謝物的共現(xiàn)概率來預(yù)測可能的微生物與代謝物的相互作用；MIMOSA 2 對 PRMT 的功能進行了擴展，整合代謝組學(xué)數(shù)據(jù)研究微生物組成和代謝活性。這兩種分析方法對目前常用的聯(lián)合分析方法進行了進一步的補充，結(jié)果相對更加可信。

微生物與代謝組聯(lián)合分析方法  —— mmvec 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)介紹

2019 年 11 月  Rob Knight  團隊在《Nature Methods》發(fā)表了一篇“Learning representations of microbe-metabolite interactions”提出 mmvec (microbe-metabolite vectors)  神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，該方法通過學(xué)習(xí)代謝物和微生物共現(xiàn)概率（共現(xiàn)概率是指在觀察到微生物的情況下觀察代謝物的條件概率，從而使我們能夠確定可能的微生物與代謝物的相互作用），對代謝物與微生物互作進行評級，并可視化顯示分析結(jié)果。

mmvec 分析原理示意圖

分析比較

文章中作者將 mmvec 與 Pearson，Spearman，SPIEC-EASI，SparCC 和 Proportionality 等分析方法進行了比較，證明 mmvec 的 F1 score、高精度和召回率更高，且該模型具有一定的魯棒性。同時，研究人員以已知的環(huán)境（沙漠土壤濕潤生物結(jié)殼）和臨床（囊性纖維化肺）實例為例，展示了這一方法恢復(fù)微生物與代謝物之間關(guān)系的能力，并證明了該方法如何發(fā)現(xiàn)微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物與炎癥性腸病之間的關(guān)系。

微生物與代謝組聯(lián)合分析方法  —— MIMOSA 2  介紹

2016 年 Borenstein Lab 提出 MIMOSA 模型，該方法對 PRMT 進行了擴展，通過預(yù)測微生物群落代謝能力——CMP（community-wide metabolite potential）構(gòu)建一個代謝模型來預(yù)測群落組成對代謝物濃度的影響，并評估該預(yù)測值是否與測量到的代謝組學(xué)特征相符，從而將物種組成和代謝物濃度相聯(lián)系，該方法在 2018 年進行了升級——MIMOSA 2。

通過 MIMOSA 2 分析主要可以回答一下三個問題：

1）代謝組數(shù)據(jù)是否和微生物組數(shù)據(jù)緊密相關(guān)；

2）微生物群落差異是否可以解釋代謝差異；

3）何種微生物或者基因造成了代謝差異，或者貢獻了代謝差異。

結(jié)果展示

 1. mmvec 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)主要結(jié)果展示

▲微生物和代謝物共現(xiàn)概率 biplot

▲微生物和代謝物共現(xiàn)概率 heatmap

▲指定微生物及其共現(xiàn)代謝物  paired heatmap

2. MIMOSA 2 主要結(jié)果展示

▲微生物對代謝物貢獻率結(jié)果展示

▲微生物與代謝物網(wǎng)絡(luò)圖展示

參考文獻：

1.  侯璐文，吳長新，秦雪梅，等。腸道微生物功能宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)關(guān)聯(lián)分析方法研究進展 [J].  微生物學(xué)報，2019, 059(009):1813-1822.

2. Morton J T , Aksenov A A , Nothias L F , et al. Learning representations of microbe–metabolite interactions[J]. Nature Methods, 2019, 16(12).

3. Noecker C , Eng A , Srinivasan S , et al. Metabolic Model-Based Integration of Microbiome Taxonomic and Metabolomic Profiles Elucidates Mechanistic Links between Ecological and Metabolic Variation[J]. Msystems, 2016, 1(1).

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